王家瑋醫師生殖醫學與不孕症部落格- 不孕症 人工受孕 試管嬰兒

　　最近常有網友或病人，尤其是第一次準備看診的婦女朋友，詢問在月經周期的第幾天來看診比較恰當？我認為應該是任何時間都可以。因為一個完整詳細的婦科及不孕症檢查有很多項目，是不可能在一、兩次門診檢查就完成的。

　　舉例來說，許多女生月經來潮期間不好意思做檢查，甚至覺得幹嘛故意在這個期間做內診或超音波。但是在月經前後做陰道超音波是我經常會做的項目，因為這個時候仔細觀察卵巢的狀況可以發現許多準備開始發育的未成熟小卵泡。由這些準備開始發育但尚未成熟小卵泡的大小與數目，可以推斷這次週期如果開始刺激排卵後可能的結果，經驗多的話可以比抽血還準。因此，這也是施行人工受孕或試管嬰兒療程上藥之前我必做的常規檢查，做完之後再決定劑量與方式。更何況這個時間也是我們抽血檢查荷爾蒙或卵巢功能，如濾泡刺激素FSH、黃體激素LH、和動情素E2，的最佳時間點。

　　另外有些檢查項目則是必須盡量避開月經，尤其是在月經剛結束後2-3天進行更合適，一方面是因為月經來潮使得檢查難以進行，另一方面因為此時離通常的排卵日還有幾天的間隔，不用擔心這些醫療行為會不會影響到排卵甚至受孕。例如子宮輸卵管攝影、子宮鏡檢查、腹腔鏡手術等等。此時抽血子宮內膜異位症的腫瘤指數CA-125也很適合。

　　到了排卵期的前後則是再做超音波觀察卵泡(濾泡)成長狀況、以及子宮內膜厚度與型態的最佳時機。除此之外，當然也可藉由這些狀況來推斷排卵的大概時間，來指導夫妻行房的時間與後續的藥物補充治療。

　　若是到了排卵期之後才就診，則可利用這段期間觀察確實排卵後的狀況、子宮內膜的情形、甚至抽血看黃體素指數，必要時醫師也可以開一些雌激素或黃體素等藥物，來幫助子宮內膜的生長並希望能提升下次的卵泡品質。

　　因此，一旦您已經決定開始初診就醫了，就可以找一個您方便的時間點看診，並不需要特別去考慮月經的周期。當然，如果您已經完成部份檢查與評估，您也可以依上述的重點，照您的需求找一個適當的時機回診也可以。每個時間點其實都有其特別的檢查或治療等我們去完成，視情況需要再由醫師安排另外的時間作其它適當的檢查或治療。經由這些按部就班的檢查、評估、與初步的治療，很多不孕症患者就這樣懷孕了也是很常見的喔!!

        一般而言，我們定義經血過多是每次月經週期失血量在70-80毫升以上。在全世界，經血過多的問題大約困擾20﹪(9-30﹪)左右的育齡婦女。對於這些病人而言，每次經期大量的經血不僅造成生活上的不便，也容易引起貧血及其相關疾病。藥物治療與手術是對於這些病人處置上的不二法門，特別是藥物療法往往是第一線治療，若藥物治療無效才施予手術，而手術治療又有多種選擇。經血過多可說是婦女求診婦科的最主要因素之一。

        在治療經血過多的毛病前，我們要先瞭解其病因，才能對症下藥。其主要的致病因素如下： 
        1. 解剖學因素：如子宮肌（腺）瘤、子宮內膜息肉或增生、以及惡性腫瘤等。
        2. 內分泌異常：如排卵異常（功能失調性子宮出血）、甲狀腺疾病等。有些腫瘤亦可能產生雌激素。
        3. 血液方面疾病：如血友病、白血病等會引發凝血機能異常者。
        4. 醫源性因素：如抗凝血劑或荷爾蒙等藥物的使用，或子宮內避孕器的裝置。
5. 生化方面的因素：例如Prostaglandin或子宮內膜異位症等。
        6. 其他：如肥胖、重度吸煙或酗酒者、或憂鬱症病人都有報告指出容易造成經血過多。

        總括而言，其病因可區分為四大類：
        1. 內科疾病
        2. 凝血機能異常
3. 骨盆腔器官異常
        4. 功能失調性子宮出血 。 占育齡婦女經血過多的最大比例。
       
        一般而言，因內科疾病或凝血機能異常所引起之經血過多，由於其疾病機轉或服用藥物之必須性，且無器質性病變，故以治療內科疾病為主，婦科方面只要症狀治療即可，可依照功能失調性子宮出血之原則為之，甚至於手術治療亦可用於嚴重失血且藥物無效之病人。而在骨盆腔器官異常方面，由於有器質性病變，故可依其病變或症狀的嚴重程度來給予治療。

        至於藥物治療如下：
        1. 動情激素/黃體素：可合併或分開使用，其作用機轉是黃體素可拮抗動情激素對子宮內膜之刺激，並可直接抑制子宮內膜之生長，因此子宮內膜之厚度逐漸變薄，月經之出血量亦恢復正常；而外來之動情激素可直接刺激子宮內膜之生長，並對腦下垂體作負回饋控制，使FSH分泌減少，達到減少卵巢E2之合成與分泌，才不會對子宮內膜造成太多之刺激。
        2. 口服避孕藥：不但可減少經血量，並有調整月經週期、減輕經痛的作用。但有些病人容易有副作用，並且不適用於欲生育婦女。 
        3. Antifibrinolytic drugs：如transamine，藉由抑制plasminogen activator減少此類病人的fibrinolytic activity，其經血減少量平均可達到50﹪。也就是一般外科手術後經常用的止血藥。
        4. NSAIDs，也是一般坊間最容易買到的止痛藥之一：Mefenamic acid是最常使用於減少經血量之NSAID，在月經期間給予500mg 每天3次，可有效減少月經量達1/3-1/2左右，又因其有止痛作用，特別適於合併有經痛之患者。不但可抑制前列腺素之合成，還可抑制PGE2結合到子宮內膜之前列腺素接受體上。簡單的說，一般劑量可以減低經痛，較大的劑量可以減少經血，可以說一舉兩得。 臨床上有時會聽到病人說，止痛藥一吃馬上經量減少就是這個道理。
        5. Danazol 療得高：經由（1.）直接作用於卵巢，抑制許多性類固醇激素合成所必須之酵素；（2.）間接地作用於下視丘與腦下垂體，抑制gonadotropin之分泌。因卵巢之動情素與黃體素之分泌皆大大減少，長期使用子宮內膜會發生萎縮，月經出血量隨之減少（約75﹪），也可減輕經痛。由於其不影響凝血系統，故對於有血管合併症病史者，是有效而可行之取代療法。
        6. GnRH analogues  柳培林、舒培盟之類的藥：藉由down regulation抑制FSH與LH之分泌，使血中動情激素濃度降低，而減少子宮內膜之刺激，經血量便能減少。但其缺點是價錢昂貴，有些病例在停藥後有rebound effect，造成更大量之出血。較適於用在子宮肌（腺）瘤或子宮內膜異位症術前的給予，可使病兆之體積縮小，手術更容易進行，並可以減少手術之出血。 也經常用於不孕症治療中，抑制體內賀爾蒙之用。
        7. 含黃體素之子宮內避孕器(Mirena)：直接作用於子宮內膜，對於經血之減少及經痛之減低效果不錯，可用於合併要避孕者。但其亦有一般避孕器容易增加子宮內感染、腹脹及需經常更換之缺點。

        雖然一般而言藥物治療大多可達到一定之療效，但仍有其缺點，且有些人即使在努力服藥之狀況下藥效亦不佳。最常見之缺點是： 
        1. 這些藥物大多有其副作用，且經常服用並不方便。
        2. 大多需長期使用至停經期，無法達到根治的效果。且有些藥物並不適合長期使用。
3. 並不是所有藥物都適合每一種病人，而是根據病人的狀況作最恰當的選擇，並調節劑量與用法，需長期追蹤治療。
        4. 長期使用費用不低。
       
        因此，雖然有很多病人可達到良好之控制，仍有些病人會因上述之缺點而接受手術治療。在臨床上，醫師應該視病人狀況給予最恰當的建議。

        自從上次發表了子宮內膜太薄怎麼辦這篇文章之後 (請見 http://tw.myblog.yahoo.com/iui-ivf/article?mid=760&prev=940&next=698 ) ，大家看了這篇文章之後，可能會有很多疑問。這麼多增加子宮內膜的方法，到底哪一種方式最適合我呢? 因此也引起了很多迴響，很多病患來言詢問如何改善子宮內膜的厚度。這也表示這一方面的不孕病患真是不在少數。在此我願意將我的做法與大家分享。
        事實上在醫學上，對於同一種毛病為甚麼會有這麼多不同的做法，原因很簡單。就是因為沒有一種方法是特別有效的，因此才會有這種百家爭鳴的現象。否則如果某一種方法被證明是最好的、一定有效的話，那想必全世界的醫師都會採用這一種方法，其餘的恐怕就會被漸漸淘汰了。
        因此基本上對於子宮內膜薄的病人，由於沒有一種方法能真正適合每位病人，我會使用嘗試性的療法。也就是說，在進入真正的人工生殖療程之前，我會先試試各種不同的藥物、方法、劑量、使用時機、與使用時間長短等，再同時評估子宮內膜的變化、乃至於卵巢的反應，如此才能找到最適合自己本身的方式。但是這種嘗試性的治療是需要時間來觀察與評估的，也許一個月、兩個月、三個月、或更久不等，我無法確定，端視每位病人不同的反應而定。

        也因此我經常奉勸病人，除非您是年紀很輕，加上各方面完全正常(但是這種病人愈來愈少了)的人，也許不管怎麼做懷孕率都會很高，否則千萬不要太急於一下子就要求進入人工生殖的療程。

        臨床教學上經常有住院醫師或學生會問我為甚麼懷孕率可以這麼高，我常很難一下子回答他們。我想，這個簡單的原則應該是最主要的因素吧。而且這個原則不只對不孕症的治療很重要，事實上就算以後不是當婦科醫師應該也是抱同樣的態度的才對。尤其是對於一些較為複雜的病例，多花一些時間了解病患的反應，並從而調整各種不同的治療方式，才能增加人工生殖的懷孕率。也唯有藉由這樣的事前功課以及準備，才能明瞭病患真正的問題所在，表面上好像浪費了很多時間，其實反而節省病人寶貴的時間及金錢。

2010/07/01 之後，我的門診時間做了部分更動，不便之處請多包涵。
 
PS. 1. 請注意: 台北醫學大學附設醫院上午診從9點開始，下午診從2點開始，夜診從6點開始。
PS. 2. 但我下午診因為上午其他醫師的診通常會較晚結束，因此也就只能延後3點開始看診，看完為止。事實上也許於某些狀況下也不錯，讓可以早到的先看，下班才能來看診的也可以來的及，且不致於太晚回家。例如住台北市附近的患者，也許下午四、五點下班後再趕來醫院都還來的及。
PS. 3. 不孕症患者視醫療需求，可在第三醫療大樓5樓生殖醫學中心約診，雖然只能電話約診，不能網路掛號，但是時間比較有彈性，週六早上亦可，看診地點在生殖醫學中心。生殖醫學中心電話：02-2737-2181 轉 8540，8542。

        即使以現今的試管嬰兒技術而言，每個胚胎的著床率還是相當的低，一般而言，一個胚胎的著床成功率能到達30%左右的話，已經是相當有水準的了。因此，如何提高胚胎著床的機率，除了提升卵子以及胚胎品質，以及改善著床環境（子宮內膜）與內分泌狀態之外，是普遍的作法就是輔助性孵化了。
        所謂的輔助性孵化就是在植入胚胎之前，在胚胎的透明帶上穿孔或打薄，以方便胚胎破繭而出成功著床在子宮內膜內。而這種輔助性孵化的做法最常用的有2種，包括雷射、或者以某種酸性物質來作腐蝕都可行，也各有其優缺點。據一些研究報告指出，輔助性孵化亦可能增加同卵雙胞胎的機率。

一般而言，施行胚胎輔助性孵化術的適應症，林林總總被提出過的有很多包括：
1. 年紀大。
2. 透明帶較厚。
3. 多次重覆性試管嬰兒失敗者。
4. 冷凍胚胎解凍後的胚胎植入。
5. 卵巢功能較差者。
6. 胚胎碎片較多者。
7. 其他不明原因等等。

        不孕症中因男性引起的約佔40%左右，女性也約佔40-50%，還有10%是與男女雙方都有關的因素造成的，當然也有大10%是夫妻雙方都檢查不出原因的，也由於男性因素所佔的比例也很高，加上男性方面的檢查相對而言是比較容易的，因此，所有的不孕夫婦求診，醫師都會要求男方也要做相關的檢查，絕不可因不好意思或是其他種種不是理由的理由，而讓太太先接受較麻煩或較侵入性的檢查。

        那麼，男性該如何做檢查呢？
1. 詳細病史的詢問：包括感染史、行房的狀況及頻率、生活習慣（包含飲酒、抽煙、生活起居等）、職業（會接觸化學藥物或高溫環境者）、慢性疾病（糖尿病、高血壓、精神病或其他長期藥物服用者）等，都會對精蟲有一定程度的影響。
2. 理學檢查：現察外生殖器官，有否精索靜脈曲張或未下降的睪丸，甚至做肛診看有否前列腺腫大或輸精管發炎的現象。

        在所有不孕症的原因當中，胚胎著床的問題是最難被克服的原因之一。即使經由人工受孕或試管嬰兒，甚至於胚胎品質很好，一旦植入後，能不能順利懷孕往往都不是一般臨床醫師所能預側的。在所有可以用來評估子宮內膜的方法中，子宮內膜的厚度是最簡單而可靠的方法，也是能否著床的決定因子之一。
       
        一般而言，子宮內膜的厚度太薄（小於8mm以下），除了不易受孕外，早期妊娠流產的機率也會大為提高。因此，如何改善子宮內膜的厚度也成為一項重要的課題。最常見會發生子宮內膜厚度太薄的病患，包括先天體質因素、服用過傳統排卵藥clomid或clomiphene citrate、或之前有過子宮內膜感染或因子宮內膜手術（最常見為人工流產、子宮搔括手術等）後子宮內膜受傷過的患者。
       
        除了一些傳統療法、中藥或運動外，一般而言，西醫在增進子宮內膜厚度上，以往建議的作法大致上包括以下幾種方式：
1. 延長排卵藥的時間或加強使用排卵藥的劑量，以增加子宮內膜生長的時間或速度，但如此有可能增加卵巢過度刺激症候群（OHSS）的機會，或降低卵子的品質。
2. 輔助性治療：包括低劑量阿司匹靈（Aspirin）、威而剛(Viagra)的使用或外加雌激素的給予等。
3. 以芳香酶抑制劑（Aromatase inhibitor），例如letrozole，來代替傳統口服排卵藥（clomid或clomiphene citrate）的誘導排卵作用。
4. 冷凍胚胎入合併長期雌激素的使用：但如此需動用到胚胎冷凍、解凍等，勞師動眾，難免影響懷孕率。
       
        即使如此，以上這些方法不是效果不彰、缺乏實證上的療效，就是具有一定程度的爭議性。
       
        為了解決這個棘手的問題，這幾年來我開始使用一種叫做Tamoxifen的藥品，用在子宮內膜薄的不孕患者身上。Tamoxifen現在是廣泛用在乳癌病患身上的一種預防孔癌復發的藥物，但其實這種藥在剛上市初期也被用來誘發排卵，更重要的是它不但不會抑制子宮內膜，反而有刺激子宮內膜生長的作用。利用這個原理在不孕症進行人工受孕的患者身上，發現與傳統clomid相比較，雖然刺激出來的成熟卵泡減少了，但其子宮內膜厚度明顯的改善了，也因此懷孕率就明顥增加了，更何況早期懷孕流產的機率也相對的降低很多。這個研究成果已發表在著名的國際醫學期刊（Reproductive BioMedicine Online）2008年7月號。
    
論文摘要：
        Tamoxifen (TMX) 在以往已經有報告對於下生殖道的作用是類雌激素性的。本臨床研究的目的為了要評估這種效應所可能產生對於子宮內膜，以及後續之早期流產與活產率，的正面效益，我們選擇了所有要進行人工受孕療程，但在前一排卵週期子宮內膜厚度不足的病人，進行此一前瞻性的研究。經解釋後病人被分為兩組，分別從月經週期第3天起分別投予每天TMX 40毫克共七天，或者是每天Clomiphene citrate (CC) 100毫克共五天，再加上月經週期第4、6、8、10天給予注射150 IU 的人類停經後促性腺激素(HMG)。當超音波發現至少有一個濾泡直徑大於20毫米時，給予人類絨毛膜性腺激素(HCG)，並於24-36小時內施行人工受孕，黃體期則是以每晚200毫克的Utrogestan 陰道塞入作補充。我們發現，TMX治療的病人比CC治療的病人需要較長的排卵刺激時間、使用較多的促性腺激素、但卻得到比較少的成熟濾泡。然而，TMX治療的病人卻可以有比較好的子宮內膜厚度及懷孕率、比較低的早期流產率、當然也就可以有較佳的進行中的(on-going) 懷孕。
         這個研究告訴我們雖然TMX與CC相比，並不適用於子宮內膜正常者的第一線用藥，但對於子宮內膜薄的患者而言卻可能是個前景很好的選擇，對於這一類原本很難懷孕的患者而言將是很有幫助的。
（本研究報告也曾獲台灣生殖醫學會年會優秀論文獎）
        
        值得注意的是即使如此，對於那些之前有過子宮內膜感染或因子宮內膜手術（最常見為人工流產、子宮搔括手術等）後子宮內膜受傷過的患者，這些治療對子宮內膜厚度的改善幅度仍然有其限度。因此，避免子宮腔的感染，減少不必要的子宮內膜手術，也可避免因此造成日後發生不孕的遺憾。

在"醫者 仁者 父母心" 一文中 (http://tw.myblog.yahoo.com/iui-ivf/article?mid=39&prev=-1&next=4) ，因為雕像為國人作品，況且醫師服還是日式的，跟現在一般醫師服有很大不同，但卻與以前我們學生時代臺大醫院的醫師服是一樣的，因此對那個雕像就有很深的感情。
其實在雕像下面還有這麼一幅油畫，與雕像是一樣的：一位醫師，正絞盡腦汁，思索著如何治療他的病人。

(翻拍之攝影器材 Contax G2/ G45 lens/ Fuji Superia 400 film)
限於本人的才情，原作者並不可考。但 "醫者 仁者 父母心 " 的胸懷，中外皆然。

大部分的時候我們都希望拍出來的照片是很清楚的，只是經常拍到的照片並不一定如此。這些照片的下場通常不是被撕掉，就是從電腦被刪除了。
不過，有些時候一張照片也不一定要很清晰。
例如下面這一張照片，很清楚的時候，一般人就明顯的知道也許這是認識的某位媽媽與正開始學步的兒子。
但像這樣很不清楚的時候，是不是就變成了一幅水彩畫? 你並不需要知道他們是誰，但是我們都能感受到是一位媽媽與正開始學步的兒子，悠閒的在公園內進行親子間的互動。反而我們感受到的焦點，從單純的人物變成了一個事件本身，給人的感染力甚至會更強。
所以，下次在刪除照片時請再三思吧。

隨著試管嬰兒技術的進步，以及卵巢超排卵方案的進步，在胚胎植入之後往往都還有多餘的胚胎存留下來，因此如何將多餘的胚胎冰凍起來，就成為一重要的課題。在人類，冰凍胚胎解凍後成功產子首先於1984年在澳洲完成。到如今，冷凍胚胎的技術在現今的試管嬰兒實驗室中，可以說已經是相當普遍的。在美國據估計大約有90%以上的試管嬰兒中心可擁有此項技術，而以台灣而言，也是每個實驗室的必備技術。
根據胚胎發育的過程，胚胎的冰凍也可在各個發育時期完成，如原核期、早期細胞分裂期、與囊胚期，都可成功地將胚胎冰凍起來留待日後使用。而冰凍前的胚胎品質會影響解凍的成果以及懷孕成功的機率。雖然各個發育時期的胚胎都可以冰凍起來，但是那一時期效果最佳，仍無定論。若體外培養的時間愈長，則可供冰凍的剩餘胚胎就會愈少，因為品質較差的胚胎並無法持續發育而先被淘汰。在原核期則可有較多的胚胎可供冰凍，但其缺點是對於胚胎品質的評估較為困難，即使現在已可在原核期由觀察核仁的數目，排列與細胞質變化來預測胚胎品質，但觀察的客觀性終究較值得爭議。
而在早期細胞分裂期的胚胎，則可由其細胞碎片的多寡與胚葉細胞的數目來作品質上的分級。一般受精後2天的胚胎其胚葉細胞的數目是4 ~ 6個，而3天的胚胎則有8 ~ 10個細胞。通常品質最好的胚胎植入子宮後，可能還會有一些胚胎留下，可供冰凍起來留待日後使用，這些胚胎可以直接冰凍，亦可以培養至囊胚期後再冰凍起來。現在全世界每個試管嬰兒中心依據其本身的條件，都有其不同的標準與作法。以現在林口長庚生殖中心為例，如果原核期的胚胎數目很多，且品質良好，我們的作法是先冰凍一部分原核期胚胎，留10 ~ 12個繼續體外培養至3 ~ 5天。在3 ~ 5天胚胎植入後（通常小於3個），若有剩餘的胚胎可發育至囊胚期的話，則可再度將此囊胚期胚胎冰凍起來，以待日後的使用。